Idursulfasa (Elaprase®) per al tractament de la mucopolisacaridosi II

Abstract

Antecedents La síndrome de Hunter o mucopolisacaridosi tipus II (MPS II) és una malaltia per dipòsit lisosòmic produïda per dèficit de l’iduronato-2-sulfatasa (I2S), enzim implicat en el metabolisme de glicosaminoglicans. És una malaltia rara d’herència recessiva lligada al cromosoma X que afecta principalment nens. L’abordatge terapèutic actual de l’MPS II es basa en la intervenció multidisciplinària. La idursulfasa (Elaprase®) és una forma recombinant de l’enzim I2S humà, aprovada per l’Agència Europea del Medicament (EMEA) el gener de 2007 per al tractament, a llarg termini, de pacients amb MPS II. Objectius Avaluar l’eficàcia, seguretat i eficiència de la idursulfasa comparada amb qualsevol alternativa de tractament, inclòs el placebo, en pacients amb MPS II. Metodologia S’ha realitzat un cerca sistemàtica de l’evidència científica fins al març de 2009 en les principals bases de dades biomèdiques. S’han seleccionat assaigs clínics que avaluen l’eficàcia i la seguretat de la idursulfasa comparada amb qualsevol alternativa de tractament, incloent-hi el placebo, en pacients afectats per MPS II. La validesa interna dels estudis inclosos va ser avaluada per dos revisors independents d’acord amb els criteris proposats per la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Resultats Les dades principals d’eficàcia i seguretat de la idursulfasa provenen d’un assaig clínic aleatoritzat amb cegament doble de fase II/III (estudi pivotal) que compara dues pautes d’idursulfasa (0,5 mg/kg a la setmana o 0,5 mg/kg cada dues setmanes) amb placebo durant un any en 96 pacients amb MPS II; i d’un assaig clínic de suport no comparatiu de fase I/II. Els resultats de l’estudi pivotal suggereixen una millora de la variable principal combinada (prova de caminar sis minuts-capacitat vital forçada; TM6M-CVF) en els pacients tractats amb idursulfasa. Els pacients de la pauta setmanal van experimentar una millora modesta, però estadísticament significativa, de la distància mitjana recorreguda sense assistència als sis minuts comparat amb placebo (36,7 m més als dotze mesos). Es va observar una reducció significativa en l’excreció de GAG en orina, el volum hepàtic i el volum esplènic així com un augment del valor absolut de la CVF en els pacients tractats amb idursulfasa, però no en la resta de variables analitzades. Els esdeveniments adversos més freqüents són febre, cefalea, tos, faringitis, infecció de vies respiratòries altes, congestió nasal, nàusees i vòmits, dolor abdominal i diarrea. En la majoria de casos són lleus o moderats. Les reaccions adverses associades amb la perfusió són els esdeveniments adversos més freqüents possiblement relacionats amb l’administració d’idursulfasa. S’han registrat dues morts en l’estudi pivotal (una en el grup placebo i l’altra en el de la pauta setmanal). Gairebé la meitat dels pacients tractats amb idursulfasa ha desenvolupat anticossos IgG contra el fàrmac. Les úniques dades disponibles sobre el cost-efectivitat de la idursulfasa en pacients amb MPS II provenen d’una font secundària. D’acord amb aquesta, la ràtio cost-efectivitat incremental de la idursulfasa comparada amb tractament de suport és de 564.69 lliures esterlines per any de vida ajustat per qualitat. Conclusions La idursulfasa ha demostrat eficàcia a curt termini en pacients amb formes no avançades d’MPS II comparada amb placebo. Malgrat això, es desconeix la rellevància clínica dels resultats. No hi ha evidència publicada dels beneficis de la idursulfasa en termes de qualitat de vida.

Background Hunter syndrome or type II mucopolysaccharidosis (MPS II) is a lysosomal storage disease caused by iduronate-2-sulfatase (I2S) deficiency, an enzyme involved in the metabolism of glycoaminoglycans. It is a rare recessive hereditary disorder linked to chromosome X that mainly affects children. The current therapeutic approach to MPS II is based on multidisciplinary intervention. Idursulfase (Elaprase®) is a recombinant form of the I2S human enzyme, approved by the European Medicines Agency (EMEA) in January 2007 for the long term treatment of patients with MPS II. Objectives To assess the efficacy, safety and efficiency of idursulfase versus any other treatment alternatives, including placebo, in patients with MPS II. Methodology A systematic search of the scientific evidence up until March 2009 has been conducted in the primary biomedical databases. Clinical trials that assess the efficacy and safety of idursulfase versus any other treatment alternatives, including placebo, in patients affected by MPS II, have been selected. The internal validity of the studies included was assessed by two independent reviewers in accord with the criteria proposed by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Results The primary efficacy and safety data of idursulfase have been derived from a phase II/III double blind randomised clinical trial (pivotal study) that compares two idursulfase dosages (0.5 mg/kg every week or 0.5 mg/kg every two weeks) with placebo over the course of one year in 96 patients with MPS II; and from a phase I/II non-comparative support clinical trial. The results of the pivotal study suggest an improvement of the combined primary variable (six-minute walk test-forced vital capacity; 6MWT-FVC) in patients treated with idursulfase. Patients who received a weekly dosage experienced a modest, yet statistically significant, improvement in the mean distance walked without help at six minutes, versus placebo (36.7 m more at twelve months). A significant reduction in GAG excretion in urine, liver volume and spleen volume was observed, in addition to an increase in the absolute value of FVC in patients treated with idursulfase, but not in the other variables analysed. The most frequent adverse events were fever, headaches, coughing, pharyngitis, upper respiratory infections, nasal congestion, nausea and vomiting, abdominal pain and diarrhoea. In most cases these side effects were mild or moderate. The adverse reactions associated with perfusion are the most frequent adverse events possibly related with the administration of idursulfase. Two deaths have been reported in the pivotal study (one in the placebo group and one in the weekly dosage group). Nearly half of all patients treated with idursulfase have developed IgG antibodies against the drug. The only data available on the cost-effectiveness of idursulfase in patients with MPS II stem from a secondary source. According to this source, the incremental cost-effectiveness ratio of idursulfase when compared to base treatment is 564.69 pounds per quality-adjusted life year. Conclusions Idursulfase has demonstrated short term efficacy in patients with non-advanced forms of MPS II when compared to placebo. However, the clinical relevance of these results is unknown. No evidence has been published on the benefits of idursulfase in terms of quality of life.

El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) es una enfermedad por depósito lisosómico producida por déficit del iduronato-2-sulfatasa (I2S), enzima implicada en el metabolismo de glicosaminoglicanos. Es una enfermedad rara de herencia recesiva ligada al cromosoma X que afecta principalmente niños. El abordaje terapéutico actual de la MPS II se basa en la intervención multidisciplinaria. La idursulfasa (Elaprase®) es una forma recombinante de la enzima I2S humano, aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) en enero de 2007 para el tratamiento, a largo plazo, de pacientes con MPS II. Objetivos Evaluar la eficacia, seguridad y eficiencia de la idursulfasa comparada con cualquier alternativa de tratamiento, incluido el placebo, en pacientes con MPS II. Metodología: Se ha realizado un búsqueda sistemática de la evidencia científica hasta marzo de 2009 en las principales bases de datos biomédicas. Se han seleccionado ensayos clínicos que evalúan la eficacia y la seguridad de la idursulfasa comparada con cualquier alternativa de tratamiento, incluyendo el placebo, en pacientes afectados por MPS II. La validez interna de los estudios incluidos fue evaluada por dos revisores independientes de acuerdo con los criterios propuestos por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Resultados: Los datos principales de eficacia y seguridad de la idursulfasa provienen de un ensayo clínico aleatorizado doble ciego de fase II / III (estudio pivotal) que compara dos pautas de idursulfasa (0,5 mg / kg a la semana o 0,5 mg / kg cada dos semanas) con placebo durante un año en 96 pacientes con MPS II; y de un ensayo clínico de apoyo no comparativo de fase I / II. Los resultados del estudio pivotal sugieren una mejora de la variable principal combinada (prueba de caminar seis minutos-capacidad vital forzada; TM6M-CVF) en los pacientes tratados con idursulfasa. Los pacientes de la pauta semanal experimentaron una mejora modesta, pero estadísticamente significativa, de la distancia media recorrida sin asistencia a los seis minutos comparado con placebo (36,7 m más a los doce meses). Se observó una reducción significativa en la excreción de GAG ​​en orina, el volumen hepático y el volumen esplénico así como un aumento del valor absoluto de la CVF en los pacientes tratados con idursulfasa, pero no en el resto de variables analizadas. Los acontecimientos adversos más frecuentes son fiebre, cefalea, tos, faringitis, infección de vías respiratorias altas, congestión nasal, náuseas y vómitos, dolor abdominal y diarrea. En la mayoría de casos son leves o moderados. Las reacciones adversas asociadas con la perfusión son los acontecimientos adversos más frecuentes posiblemente relacionados con la administración de idursulfasa. Se han registrado dos muertes en el estudio pivotal (una en el grupo placebo y la otra en el de la pauta semanal). Casi la mitad de los pacientes tratados con idursulfasa ha desarrollado anticuerpos IgG contra el fármaco. Los únicos datos disponibles sobre el coste-efectividad de la idursulfasa en pacientes con MPS II provienen de una fuente secundaria. De acuerdo con esta, el ratio coste-efectividad incremental de la idursulfasa comparada con tratamiento de apoyo es de 564.69 libras esterlinas por año de vida ajustado por calidad. Conclusiones: La idursulfasa ha demostrado eficacia a corto plazo en pacientes con formas no avanzadas de MPS II comparada con placebo. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de los resultados. No hay evidencia publicada de los beneficios de la idursulfasa en términos de calidad de vida.