Incidence rates of narcolepsy diagnoses in Taiwan, Canada, and Europe: the use of statistical simulation to evaluate methods for the rapid assessment of potential safety issues on a population level in the SOMNIA study

Abstract

Background & objectives Vaccine safety signals require investigation, which may be done rapidly at the population level using ecological studies, before embarking on hypothesis-testing studies. Incidence rates were used to assess a signal of narcolepsy following AS03-adjuvanted monovalent pandemic H1N1 (pH1N1) influenza vaccination among children and adolescents in Sweden and Finland in 2010. We explored the utility of ecological data to assess incidence of narcolepsy following exposure to pandemic H1N1 virus or vaccination in 10 sites that used different vaccines, adjuvants, and had varying vaccine coverage.

Methods We calculated incidence rates of diagnosed narcolepsy for periods defined by influenza virus circulation and vaccination campaign dates, and used Poisson regression to estimate incidence rate ratios (IRRs) comparing the periods during which wild-type virus circulated and after the start of vaccination campaigns vs. the period prior to pH1N1 virus circulation. We used electronic health care data from Sweden, Denmark, the United Kingdom, Canada (3 provinces), Taiwan, Netherlands, and Spain (2 regions) from 2003 to 2013. We investigated interactions between age group and adjuvant in European sites and conducted a simulation study to investigate how vaccine coverage, age, and the interval from onset to diagnosis may impact the ability to detect safety signals.

Results Incidence rates of narcolepsy varied by age, continent, and period. Only in Taiwan and Sweden were significant time-period-by-age-group interactions observed. Associations were found for children in Taiwan (following pH1N1 virus circulation) and Sweden (following vaccination). Simulations showed that the individual-level relative risk of narcolepsy was underestimated using ecological methods comparing post- vs. pre-vaccination periods; this effect was attenuated with higher vaccine coverage and a shorter interval from disease onset to diagnosis.

Conclusions Ecological methods can be useful for vaccine safety assessment but the results are influenced by diagnostic delay and vaccine coverage. Because ecological methods assess risk at the population level, these methods should be treated as signal-generating methods and drawing conclusions regarding individual-level risk should be avoided.

Antecedents i objectius Els senyals de seguretat per les vacunes requereixen una investigació, que es pot fer ràpidament a nivell de població mitjançant estudis ecològics, abans d'iniciar estudis de prova d'hipòtesi. Les taxes d'incidència es van utilitzar per avaluar un senyal de narcolèpsia després de la vacunació contra la influença pandèmica monovalent H1N1 (pH1N1) adjuvant de AS03 en nens i adolescents a Suècia i Finlàndia el 2010. Explorem la utilitat de les dades ecològiques per avaluar la incidència de la narcolèpsia després de l'exposició a la pandèmia H1N1 virus o vacunació en 10 llocs que utilitzaven diferents vacunes, coadjuvants i tenien una cobertura de vacunes variable.

Mètodes Es van calcular les taxes d'incidència de la narcolèpsia diagnosticada per períodes definits per la circulació del virus de la influença i les dates de la campanya de vacunació, i es va utilitzar la regressió de Poisson per estimar les taxes de taxa d'incidència (IRR) que comparaven els períodes durant els quals circulava el virus de tipus salvatge i després de començar campanyes de vacunació contra. el període anterior a la circulació del virus PH1N1. Utilitzem dades d'assistència sanitària electrònica de Suècia, Dinamarca, Regne Unit, Canadà (3 províncies), Taiwan, Països Baixos i Espanya (2 regions) de 2003 a 2013. Es van investigar les interaccions entre grups d'edat i adjuvants en llocs europeus i es va dur a terme una estudi de simulació per investigar com la cobertura de la vacuna, l'edat i l'interval des de l'inici fins al diagnòstic poden afectar la capacitat de detectar senyals de seguretat.

Resultats Les taxes d'incidència de la narcolepsia variaven segons l'edat, el continent i el període. Només a Taiwan i Suècia es van observar importants interaccions entre grups de temps i edat. Es van trobar associacions per a nens a Taiwan (després de la circulació del virus pH1N1) i de Suècia (després de la vacunació). Les simulacions van demostrar que el risc relatiu de la narcolepsia a nivell individual es subestimava mitjançant mètodes ecològics que comparaven els períodes post-versus pre-vacunació; aquest efecte es va atenuar amb una major cobertura de vacunes i un interval més curt d'inici de la malaltia al diagnòstic.

Conclusions Els mètodes ecològics poden ser útils per a l'avaluació de la seguretat de la vacuna, però els resultats estan influïts per la demora diagnòstica i la cobertura de la vacuna. Atès que els mètodes ecològics avaluen el risc a nivell de la població, aquests mètodes han de ser tractats com a mètodes generadors de senyals i s'han d'extreure conclusions sobre el risc individual.

Antecedentes y objetivos Las señales de seguridad de la vacuna requieren una investigación, que se puede hacer rápidamente a nivel de la población utilizando estudios ecológicos, antes de emprender estudios de prueba de hipótesis. Las tasas de incidencia se utilizaron para evaluar una señal de narcolepsia después de la vacunación contra la influenza H1N1 (pH1N1) pandovalente con adyuvante AS03 en niños y adolescentes en Suecia y Finlandia en 2010. Exploramos la utilidad de los datos ecológicos para evaluar la incidencia de narcolepsia después de la exposición a H1N1 pandémica virus o vacunación en 10 sitios que utilizaron diferentes vacunas, adyuvantes y tenían una cobertura de vacunas variable. Métodos Calculamos las tasas de incidencia de narcolepsia diagnosticada para los períodos definidos por la circulación del virus de la influenza y las fechas de las campañas de vacunación, y utilizamos la regresión de Poisson para estimar las tasas de incidencia (IRR) comparando los períodos durante los cuales el virus de tipo salvaje circuló y después del inicio de las campañas de vacunación vs. El período anterior a la circulación del virus pH1N1. Utilizamos datos electrónicos de atención médica de Suecia, Dinamarca, Reino Unido, Canadá (3 provincias), Taiwán, Países Bajos y España (2 regiones) desde 2003 hasta 2013. Investigamos las interacciones entre el grupo de edad y el adyuvante en sitios europeos y realizamos una estudio de simulación para investigar cómo la cobertura de la vacuna, la edad y el intervalo desde el inicio hasta el diagnóstico pueden afectar la capacidad de detectar señales de seguridad. Resultados Las tasas de incidencia de narcolepsia variaron según la edad, el continente y el período. Solo en Taiwán y Suecia se observaron interacciones significativas período-tiempo-por-edad. Se encontraron asociaciones para niños en Taiwán (después de la circulación del virus pH1N1) y Suecia (después de la vacunación). Las simulaciones mostraron que el riesgo relativo a nivel individual de narcolepsia se subestimó utilizando métodos ecológicos que comparan los períodos post-vacunación versus pre-vacunación; este efecto se atenuó con una mayor cobertura de la vacuna y un intervalo más corto desde el inicio de la enfermedad hasta el diagnóstico. Conclusiones Los métodos ecológicos pueden ser útiles para la evaluación de la seguridad de la vacuna, pero los resultados están influenciados por el retraso en el diagnóstico y la cobertura de la vacuna. Debido a que los métodos ecológicos evalúan el riesgo a nivel de la población, estos métodos deben tratarse como métodos generadores de señales y deben evitarse conclusiones extraordinarias con respecto al riesgo a nivel individual.